撰文
黄滢霜
背景介绍维生素D具有免疫调节作用，是一种良好的选择性免疫调节剂。当机体免疫功能处于抑制状态时，主要是增强单核巨噬细胞的功能，从而增强免疫功能；当机体免疫功能异常增加时，它抑制激活的T和B淋巴细胞增殖，从而维持免疫平衡。维生素D受体（VDR）是一种亲核蛋白，是介导1,25(OH),D发挥生物效应的核内生物大分子。
炎性肠病(IBD)是一种自身免疫性疾病。IBD患者体内维生素D含量低，VDR表达下降。维生素D和VDR是IBD的重要免疫调节剂。
潘氏细胞是小肠腺的特征性细胞，可以分泌一些抗菌物质抑制肠道致病微生物的繁殖，维持肠道内的微生物平衡。近期有研究表明，潘氏细胞是肠道炎症的起源点，并且潘氏细胞在先天免疫反应和肠道微生物群的形成中起关键作用。
自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种现象,是溶酶体对自身结构的吞噬降解,它是细胞内的再循环系统。IBD易感基因（ATG16L1，NOD2，IRGM）均与自噬相关。自噬缺陷影响潘氏细胞颗粒中溶酶体的生物合成，与IBD患病风险增加有关。
那么，VDR可否通过调控IBD易感基因决定潘氏细胞状态，从而影响IBD的发生和发展？
研究内容研究人员首先证明了肠上皮VDR的缺失会导致肠内微生物群的改变，影响肠道微生物的聚集。缺失VDR的小鼠正常潘氏细胞减少，异常潘氏细胞D1-D3增多。异常的潘氏细胞导致溶酶体在mRNA水平下降，与自噬相关的ATG16L1蛋白减少，但缺失VDR的小鼠体内与自噬缺陷相关的p62蛋白显著增多。
接着研究人员探究了VDR的表达对自噬的影响（图1），随着VDR含量的增加，ATG16L1蛋白，LC3蛋白的表达增加。VDR的表达状态可以改变自噬标记物ATG16L1，LC3Ⅱ的活性，从而影响自噬活性。
图1VDR的表达对自噬的影响
在溃疡性结肠炎患者体内，研究人员发现肠道内VDR的表达显著下降，拟杆菌含量上升，ATG16L1基因表达也较少。在不表达IL10小鼠炎性肠病模型中，研究人员发现了类似的情况。
最近，有研究表明肠道内生态失调会导致产生丁酸盐的细菌减少，从而肠道内丁酸盐含量下降。研究人员用丁酸盐预处理了肠上皮细胞，发现其在mRNA和蛋白质水平VDR的表达均有增加，且VDR基因的转录活性显著增加。研究人员进一步进行体内实验，在IL10敲除小鼠体内，丁酸盐治疗可以有效地在mRNA和蛋白质水平增加VDR的表达，治疗后的细胞中出现抑制炎性细胞因子IL-6并且增加了正常潘氏细胞含量。
总结多个研究均表明，肠道VDR的表达与IBD炎症成反比，肠炎患者肠道内的VDR表达量显著低于正常值。但是血浆中维生素D含量与VDR的表达无关。
抑制VDR表达会导致与自噬相关的ATG16L1蛋白减少，自噬缺陷则导致潘氏细胞功能受损，从而诱发肠道炎症。
VDR缺乏与IBD的联系表明了维生素D及其衍生物和VDR在这类疾病中可能起着重要作用。肠道VDR通过对自噬，潘氏细胞和肠道微生物群本身的影响在肠内稳态中发挥重要作用，这些因素都是IBD发病机制中的重要因素。这些发现不仅可以有效地阐明IBD的发病机制而且对于其他自身免疫类疾病也有影响。通过了解VDR途径如何参与调节自噬和改变微生物组多样性从而进一步理解炎症中宿主防御信号。
参考文献：
[1]WuS,ZhangYG,LuR,etal.IntestinalepithelialvitaminDreceptordeletionleadstodefectiveautophagyincolitis[J].Gut,,64(7):.
[2]SunJ.VDR/vitaminDreceptorregulatesautophagicactivitythroughATG16L1[J].Autophagy,,12(6):.
[3]GargM,RoyceSG,TikellisC,etal.TheintestinalvitaminDreceptorininflammatoryboweldisease:inversecorrelationwithinflammationbutnorelationshipwithcirculatingvitaminDstatus[J].Therap.Adv.Gastroenterol.,,12:1.
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