免疫治疗的热度已无需多言，相比较其他实体瘤，免疫治疗在SCLC中的研究其实还比较有限，除了SCLC中免疫治疗标志物需要进一步明确外，还有单药治疗与联合治疗，免疫与免疫联合治疗，或者是与如今SCLC版块另一大热的抗体偶联ADC药物的联合，以及免疫治疗介入的最佳时机探索等等，需要更多的研究。划重点：目前SCLC免疫治疗不推荐在一线治疗中介入（Tecentriq相关研究仍在进行，ipilimumab在一线中联合化疗方案失败），因此以下的讨论以及推荐方案都作为复发性小细胞肺癌患者的参考方案。
但不可否定的是，免疫治疗的SCLC中的疗效，不管是在临床试验，还是在身边病患的真实世界中，都取得了较大的进展。特别是在二三线方案匮乏且易耐药的背景下，越来越多的病患及家属开始选择和尝试免疫治疗，在这过程中，我最常被问到的一个问题就是：我该用什么方案？o还是k？还是o+y？还是k+y？
这确实是一个非常现实也亟需给予解答的问题，我也一直在思考在等待相关临床数据的出炉。也许截止到临床进行到的今天，我可以结合已有的临床数据给出一些个人的建议供大家去参考和选择。
大家一定都已经熟知现有免疫治疗的三大标志物类别：肿瘤突变负荷（TMB），微卫星不稳定性（MSI），PD-L1蛋白表达；当然还有一些其他的个性突变对免疫治疗疗效也会有或多或少的影响，但这不是今天的重点。详见前面的文章：免疫联合（opdivo+ipilimumab）治疗与基因序列的关系
今天主要围绕PD-L1、MSI、TMB来进行分类和给出相应建议：
如何进行这三个标志物的测定：
1.PD-L1:免疫组化进行测定，目前最标准的测定方式是采用安捷伦DakoIHC22C3试剂盒进行测定，具体原因不再赘述，详见前面的文章：冠军试剂盒Dako22C3在真实世界中的分析
2.MSI:免疫组化进行测定，这个没有太多的要求；
3.TMB:全基因检测，对比全外显子测序，要求高度一致；如何分辨TMB的高低各家公司各有千秋，没有统一的标准，TMB检测也有各种各样的坑，具体参考前面的文章：国内基因检测公司TMB检测可靠性如何？
当我们有了这些免疫治疗标志物的数据时，小细胞肺癌患者该如何最优地选择免疫治疗方案？
（1）PD-L1阳性，TMB低，MSI低（MSS）
KEYNOTE-:keytruda治疗广泛期SCLC的安全性和有效性(phase1b)
多中心一共有名患者参与了pd-l1蛋白的检测，可用来评估的组织标本共份，其中pd-l1检测结果为阳性的共有46人（31.7%），又由于各种排除因素（不符合评估标准，脑转移以及可能干扰实验结果的因素等）排除22人，剩余24名患者作为本研究的评估人群。
评估人群
CR
PR
ORR
3-5级副作用
中位随访时间
24人
1人
7人
33%
2人
9.8月
共评估了24人pd-l1表达阳性（阳性评估标准见上文）既往接受过化疗的广泛期SCLC患者的耐受了有效率情况，所有24名患者都至少接受了一个疗程的keytruda治疗。截止数据分析日期（年6月20日），中位随访时间为9.8月（0.5–24月）。所有24名患者均发生过不良反应，其中最常见的反应包括虚弱7例、乏力7例、咳嗽6例；2例患者出现了3-5级严重不良反应，其中一例胆红素升高，另一例出现虚弱、5级结肠炎和小肠缺血。客观缓解率评估方面，1例完全缓解，6例部分缓解，整体客观缓解率为33%（95%CI，16%-55%），1年生存率37.7%。
KEYNOTE-:keytruda用于复发性小细胞肺癌的治疗
KEYNOTE-是一项跨癌种的多中心大型临床试验，共招募了名小细胞肺
癌患者。中位年龄为63岁（24-84），其中85名患者（79%）之前接受过1-2线治疗。
截止数据分析时，有36名患者（34%）仍在继续接受治疗，所有患者的中位随访时间为10.1个月。其中92名患者提供了可以测量PD-L1表达（采用目前最准确的DakoIHC22C3试剂盒进行测定）的组织，其中42名患者表达阳性，50名患者表达阴性。0名患者具有微卫星不稳定性高（MSI-H），83名患者（78%）具有微卫星稳定性（MSS）。
所有样本统计，客观缓解率为18.7%（20/）；其中PD-L1阳性患者客观缓解率为35.7%（15/42），PD-L1阴性患者客观缓解率为6%（3/50）。
所有样本统计，中位总生存期为9.1个月；其中PD-L1阳性患者的中位总生存期为14.6个月，PD-L1阴性患者的中位总生存期为7.7个月。
（2）PD-L1阴性，TMB高，MSI低（MSS）
Checkmate-:opdivo±ipilimumab用于复发性小细胞肺癌的治疗
国际多中心联合实验，6个国家23个研究单位，I/II期临床试验。入组患者在18岁以上，病理和影像确诊为局限期或者广泛期SCLC，既往接受过至少一次含铂类化疗，并且疾病出现进展,（该研究不考虑pd-l1表达高低，用试剂盒22C3测试）。患者将被分为两组，一组接受Nivolumab单药治疗（静脉注射3mg/kg），每2周一次，直到出现疾病进展或不可承受的毒性；另一组接受Nivolumab+ipilimumab联合治疗（1mg/kgNivolumab+1mg/kgipilimumab,或者1mg/kgNivolumab+3mg/kgipilimumab,或者3mg/kgNivolumab+1mg/kgipilimumab，静脉注射），每3周一次，共4个周期，后面再接受Nivolumab单药（3mg/kg）维持治疗，每2周一次。
方案
高TMB
中TMB
低TMB
ORR
Nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg
46%
22%
16%
Nivolumab
21%
7%
5%
1年OS
Nivolumab+ipilimumab
62%
20%
23%
Nivolumab
35%
20%
22%
（3）PD-L1阳性，TMB高，MSI低（MSS）
这类患者，虽然没有临床数据亚组的统计，但是对比其他癌种的数据，这类亚组的SCLC患者免疫治疗获益应该是最大的；
PD-L1阳性患者keytruda客观缓解率为35.7%，中位总生存期为14.6个月；
TMB高患者opdivo1mg/kg+ipilimumab3mg/kg客观缓解率为46.2%,中位总生存期为22个月。
但：o+y联合治疗的患者副作用相比较k单药的患者要大不少，因此这类SCLC患者，我个人推荐应该尝试keytruda单药治疗，即使要联合ipilimumab，可以尝试小剂量1mg/kg（不要按照临床的3mg/kg）
（4）PD-L1阴性，TMB低，MSI低（MSS）
这类患者，三个biomarker均为阴性，归类为完全盲试的亚组，结合现有的临床数据：
PD-L1阴性、TMB低患者keytruda客观缓解率为6%；
PD-L1阴性、TMB低患者opdivo客观缓解率5%；
PD-L1阴性、TMB低患者opdivo1mg/kg+ipilimumab3mg/kg客观缓解率16%。
（5）MSI高（这类患者极少），PD-L1/TMB无论什么类型
Keytruda单药治疗（FDA批准）
列举了这么多，下面划重点敲黑板：
（1）TMB高，PD-L1阴性，MSI低的SCLC患者：
首选opdivo1mg/kg+ipilimumab3mg/kg免疫联合治疗方案；如果考虑到经济问题或者担心副作用过大，可以考虑opdivo3mk/kg单药治疗（orr21%）方案;
（2）TMB低，PD-L1阳性，MSI低的SCLC患者：
考虑keytruda单药2mg/kg治疗方案；
（3）TMB高，PD-L1阳性，MSI低的SCLC患者：
从客观缓解率和生存期，以及经济角度和副作用考虑，优先选择keytruda2mg/kg单药方案；或者考虑keytruda2mgkg联合ipilimumab1mg/kg免疫联合治疗方案；
（4）TMB低，PD-L1阴性，MSI低的SCLC患者：
经济尚可，身体耐受，优先考虑考虑opdivo1mg/kg+ipilimumab3mg/kg免疫联合治疗方案；否则考虑keytruda单药；
（5）MSI高，PD-L1/TMB无论什么类型的SCLC患者：
keytruda单药治疗。
Letusfighttogetherasafamily!
参考文献：
1.OttP,FelipE,HiretS.OA05.01Pembrolizumabinpatientswithextensive-stagesmallcelllungcancer:updatedsurvivalresultsfromKEYNOTE.JThoracOncol,,12(1):1-10.
2.AntoniaSJ,Lopez-MartinJA,BendellJ,etal.Nivolumabaloneandnivolumabplusipilimumabinrecurrentsmall-celllungcancer(CheckMate):amulticentre,open-label,phase1/2trial.LancetOncol,,17(7):-.
3.
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