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背景
克罗恩病和溃疡性结肠炎是炎症性肠病的两种主要形式。历史上，治疗策略是由这种二元分类决定的。遗传研究已经确定了个炎症性肠病易感位点，主要在克罗恩病和溃疡性结肠炎之间共享。我们对广泛使用的炎症性肠病临床亚型进行了迄今为止规模最大的基因型关联研究，目的是进一步了解疾病之间的生物学关系。
方法
这项研究包括来自欧洲、北美和大洋洲16个国家的49个中心的患者。我们将炎症性肠病亚表型的蒙特利尔分类系统应用于在免疫芯片阵列上进行基因分型的34?名患者(19?名患有克罗恩病，14?名患有溃疡性结肠炎)。我们测试了?个遗传变异的基因型-表型关联。我们通过结合所有已知炎症性肠病关联的信息来生成遗传风险评分，以总结特定表型的遗传风险总负荷。我们使用这些风险评分来检验结肠克罗恩病、回肠克罗恩病和溃疡性结肠炎在遗传上彼此不同的假设，并尝试识别临床诊断与遗传风险特征不匹配的患者。
质量控制后，主要分析包括29?例患者(16?例患有克罗恩病，12?例患有溃疡性结肠炎)。三个基因座(NOD2、MHC和MST13p21)与炎症性肠病的亚表型相关，主要是疾病位置(随着时间的推移基本固定;中位随访时间为10·5年)。在对疾病位置和发病年龄进行调节后，与疾病行为(随时间发生显着变化)的遗传关联很少或没有。代表炎症性肠病所有已知风险等位基因的遗传风险评分显示与疾病亚型密切相关(p=1·65?×?10?78)，即使在排除NOD2、MHC和3p21后(p=9·23?×?10?18).基于遗传风险评分的预测模型强烈区分结肠和回肠克罗恩病。我们的遗传风险评分还可以识别少数具有差异遗传风险特征的患者，这些患者在随访后更有可能进行修订(p=6·8?×?10-4)。
解释
我们的数据支持炎症性肠病中的一系列疾病，三组(回肠克罗恩病、结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎)比目前定义的克罗恩病和溃疡性结肠炎更好地解释。疾病位置是患者疾病的一个内在方面，部分是由基因决定的，并且是疾病行为随时间变化的主要驱动因素。
资金
国际炎症性肠病遗传学联盟成员的资金来源(完整列表见致谢)。
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